
แม่น้ำเจ้าพระยา อาจไม่มีหลักฐานแน่ชัดว่้ามีที่มาอย่างไร แต่จากการสันนิษฐาน น่าจะมาจากชื่อสถานที่ที่แม่น้ำไหลผ่าน
ในสนธิสัญญาที่ไทยได้ทำกับประเทศฝรั่งเศส เมื่อตอน ม.ลาลูแบร์ ในรัชกาลสมเด็จพระนารายณ์มหาราช เรียกแม่น้ำสายนี้ว่า "แม่น้ำบางเจ้าพระยา"
จากพระราชพงศาวดารฉบับพระราชหัตถเลขา ซึ่งเขียนโดยสมเด็จกรมพระยาดำรงราชานุภาพ ได้เขียนไว้ว่า "ที่เราเรียกกันว่าปากน้ำเจ้าพระยาทุกวันนี้ แต่โบราณเรียกว่าปากน้ำ พระประแดง ภายหลังเมื่อแผ่นดินงอกทะเลห่างออกไปไกลเมืองพระประแดง จึงเรียกว่าปากน้ำบางเจ้าพระยา"
จากหนังสือพิมพ์สยามรัฐ ฉบับวันที่ 30 มิถุนายน พ.ศ.2520 ม.ร.ว. ศึกฤทธิ์ ปราโมช เขียนไว้ในคอลัมน์ "ข้าวไกลนา" ว่า "แม่น้ำเจ้าพระยาเริ่มต้นที่จุดรวมของแม่น้ำน่านและแม่น้ำปิงที่ปากน้ำโพ จังหวัดนครสวรรค์ ไปสิ้นสุดไหลออกทะเลที่ปากน้ำเมืองสมุทรปราการ ตรงที่แม่น้ำนี้ไหลออกทะเลนั้น เคยมีชื่อว่า เจ้าพระยา ชื่อตำบลนั้นก็ เลยใช้เรียกชื่อแม่น้ำทั้งสายว่า แม่น้ำเจ้าพระยา เช่นเดียวกับเอาชื่อตำบลที่แม่น้ำสายอื่น ๆ ไหลออกสู่ทะเลไปเป็นชื่อแม่น้ำ เช่น แม่น้ำบางประกง แม่น้ำท่าจีน แม่น้ำแม่กลอง เป็นต้น"
เนื่องจากสายน้ำไหลคดเคี้ยวมาก จึงต้องขุดคลองลัดขึ้นมา เพื่อทำให้เดินทางสะดวกรวดเร็วขึ้น การขุดคลองนั้นมีอยู่สามสมัย ได้แก่
ครั้งแรก ขุดในสมัยของสมเด็จพระชัยราชา ขุดตั้งแต่คลองบางกอกน้อยบริเวณหน้าสถานีรถไฟบางกอกน้อย ไปถึง คลองบางกอกใหญ่ บริเวณหน้าวัดอรุณราชวราราม เพื่อความสะดวกในการค้าขาย
ครั้งที่สอง ขุดในสมัยพระมหาจักรพรรดิ ขุดคลองบางกอกน้อยเชื่อมสายในระหว่างคลองบางกอกน้อยส่วนที่เป็นแม่น้ำเจ้าพระยาเดิม ตรงวัดสุวรรณคีรี กับคลองบางกรวย ตรงวัดชลอ
ครั้งที่สาม ขุดในสมัยพระเจ้าปราสาททอง จากวัดเฉลิมพระเกียรติเชื่อมกับปากคลองบางกรวยในปัจจุบัน